források:

előadások

internet

1. Őssejtek biológiája, típusai. Indukált pluripotens őssejtek.

☯ 1960as évek tájékán a béka petesetjből kivették a sejtmagot, és ebihal bélhámsejtjének sejtmagját tette bele. Volt olyan, amiből kifejlődött a béka teljesen. Ez igazolja, hogy minden differenciált sejt DNS állománya azonos, tehát minden sejt alkalmazza a géneket, mely egyed létrehozására szükséges.

Őssejtek

☯ Őssejtek: korlátlan osztódóképességel rendelkeznek. Ezáltal önmegújulásra képesek, illetve más sejttípus létrehozására. Az, hogy hány fajta sejt létrehozására képes még, a sejt potenciáljától függ.
☯ Sejt potenciálja alapján csoportosításuk: Totipotens őssejt a zigóta, mely bármilyen (extraembrionális + embrionális) sejt létrehozására képes még. Pluripotensek az embrioblast-sejtek, melyekből már csak embrionális sejtek képesek kialakulni (ecto/endo/mesoderma) ✽. Gasztrulációtól már multipotens sejtekről beszélünk. Ilyenek pl. felnőttkori őssejtek.
☯ Eredetük alapján csoportosításuk: Embrionális őssejtek embrióból származnak, felnőttkori őssejtek felnőttből (pl. csontvelő őssejtek átültetése), vannak köldökzsinóri(fötális) őssejtek, és végezetül az indukált őssejtek.
☯ Az őssejtek mitózisa kétféle lehet: szimmetrikus és asszimetrikus. Asszimetrikus, ha a citoplazmájának alkotóinak eloszlása nem egyenletes (pl. egyik felében több RNS stb.), és ennek következtében két különböző típusú utódsejt alakul ki. Ilyenre egy pl. neuroblast osztódásakor létrejön neuron és glia ✽. De van, hogy az osztódás szimmetrikus, ilyenkor a környezetében lévő szignálok (rá ható jelátviteli folyamatoktól) okozzák majd azt, hogy pl. az egyik utódsejt progenitorrá alakul, míg másik megmarad őssejtnek. Pl. drosophilaban a neuron és glia sejtek elkülönölése a Notch jelátviteli útvonal következtében megy végbe.
☯ Felnőttkori őssejtek: A felnőttkori őssejtek pótolják az elhalt sejteket alapvetően (bizonyos időnkét alapból lecserélődnek egyes helyeken, pl. vvs 120nap stb.) illetve sérülés esetén. Ezek nagyrésze már szövetspecifikus. Tehát egy szövetet alkotó sejtek létrehozására képesek csak. Pl. hematopoetikus őssejtből determinációval kialakulhat többféle progenitor-sejt. Ezekből differenciációval már csak egyféle sejttípus alakul ki, tehát azok már sejtspecifikusak. Ha a felnőttkori őssejt nem szövetspecifikus, akkor az nagy valószínűséggel tumor őssejt.
☯ Felnőttkori őssejtekre példák: Epidermis esetében az őssejtek a papilla csúcsában találhatók és ott osztódva "pótolják a szarurétegben elhalt, levált sejteket". Vékony és vastagbélben a a Lieberkühn-kripták mélyén találhatók az őssejtek, melyek osztódással pótolják a bélbolyhok elhalt hámsejtjeit. Az izmok esetében a szatellit-sejtek (tehát ezek az őssejtek, multipotensek még) osztódása felelős a sérült izomsejtek regenerációjáért.

Felhasználásuk

☯ Pl. a szívizom azonban nem képes regenerálódni. Vagy a retinakárosodás okozta vakság esetében is jó lenne, ha őssejtek beültetésével visszanőne a sérült szövet. Azonban jelenleg ami működik az csak a csontvelő átültetés, mellyel a lymphoma és leukémia kezelhető (akceptor őssejtjeit elpusztítják és helyette donortól származó őssejteket ültetnek helyére).
☯ In vitro körülmények között az őssejtből előállított szöveteken lehet előre tesztelni a gyógyszerek hatását.
☯ A születés után a köldökzsinórban lévő vérben találhatók hematopoetikus-őssejtek, mesenchymalis-őssejtek stb. Ezeket ellehet tárolni néhány évtizedre fagyasztással, hogy a későbbiekben felhasználható legyen. Azonban a tárolása igen drága (~100 ezres nagyságrendűbe kerül), illetve amire jelenleg leginkább használható az a leukémia. És akitől (magzat) tették el a vért, ő nagy valószínűséggel jobban jár ha mástól kap őssejtet (csontvelő transzplantáció). Ugyanis ami kiváltotta a leukémiát, az valószínüleg ismét kiváltja, ha a saját őssejtjeit ültetik be. Másik hátránya, hogy kevés őssejtet lehet kinyerni belőle.

Indukált pluripotens őssejtek

☯ A pluripotens sejt ugye az, amiből még bármilyen embrionális sejt képződhet. Néhány éve kiderült, hogy a szomatikus-sejtekből✽ van lehetőség visszaállítani a sejteket pluripotensre. Ez nem pontosan egyezik meg az eredetivel, de igen hasonlít hozzá. Ezeket indukált pluripotens őssejteknek (iPS) nevezzük.
☯ Shinya Yamakan japán kutató 2006-ban TF-gének bevitelével differenciált (bőr fibroblaszt) egér sejteket tudott ES-szerű sejtté alakítania (ES = embrionic stem = embrionális ős ➜ hiszen csak azokban vannak pluripotens sejtek, az embrioblast sejtek). Ezeket a sejteket iPSC-nek (induced Pluripotent Stem Cells; indukált pluripotens őssejt) nevezte el. A testi sejtek átprogramozása során TF-géneket (Oct4, Sox2, Klf4 és c-Myc) juttatnak kívülről a sejtekbe, amely a sejteket átvezeti a pluripotens állapotba. Így keletkezik az iPS sejt, amelyből bármilyen szomatikus sejt differenciáltatható, sőt olyan fertilis (termékeny) egér is előállítható, melynek minden sejtje iPSC-ből képződik. James Thompson (a humán ES sejtek előállítója) 2007-ben elsőként tudott emberi iPS sejteket előállítani transzkripciós faktor gének humán fibroblaszt sejtekbe való bevitelével. 2012-ben megosztott Nobel-díjat kaptak.
☯ KÉPEN a nyilak azt ábrázolják, hogy a már kis potenciálú sejtek a reprogramozással visszanyerhetik a kezdetleges "nagy potenciálú" állapotukat (~pluripotens).
☯ Az iPS sejtek a jövőben lehetőséget teremthetnek saját immunológiai reakciót ki nem váltó sejtek alkalmazására és több olyan szövetterápiás megoldások jelenhetnek meg, amelyek segítségével kiküszöbölhetővé válik egyes veleszületett genetikai rendellenességek orvoslása. Ugyanakkor hangsúlyozni kell, hogy az iPS sejtek a szervezetbe transzplantálva gyorsan növekedő daganatokat hozhatnak létre.

2. Ontogenezist szabályozó faktorok. Spemann organizátor központ molekuláris természete és szabályozása.

☯ Spemann a 20.század elején végzett kísérletet gőtén. Azt csinálta, hogy kivette az egyik embrióból a "dorsalis ajak" részét mikor az megjelent a gasztruláció előtt. Majd átültette egy azonos fejlődési stádiumban lévő másik gőteembrióba, ventralisan. Így utóbbi 2db "dorsalis ajak"-al rendelkezett. A fejlődése során ennek az lett a következménye, hogy egy másodlagos testtengely is kialakult benne(kép!). A kísérlet elvégzése után így nyilvánvalóvá vált, hogy a "dorsalis ajak" egész különleges képességgel rendelkezik, ugyanis képes egy újabb testtengelyt létrehozni. ✽ Méghozzá nem is akárhogy: az új tengely nagy része ugyanis a recipiens (amelyikbe beültették) sejtjeiből jött létre, azaz a "dorsalis ajak" arra utasította a körülötte levő sejteket, hogy hozzanak létre valamit, amit maguktól nem hoznának létre. Ezért is nevezték el Spemannék ezt a szövetdarabot “organizátornak”.
☯ Az organizációs centrum alatt olyan sejtcsoport✽ értünk, mely adott fejlődési stádiumban indukálja, hogy mi legyen a környező szövetekből. Embernél a gasztruláció során az organizációs centrum✽ a primirív_gödör(=Hensen-csomó). Neurolational pedig a chorda_dorsalis, anteriovisceralis_endoderma stb. lesznek az organizációs centrumok.
☯ Neurolatio során pl. a chorda_dorsalis SHH-t expresszál, amivel ventralizáló hatása van. Ha a chorda_dorsalis nem lenne, akkor a dorsalis struktúrák alakulnának ki túlzott mértékben, ugyanis a BMP-4et nem gátolná semmi. Ebben a példában az SHH és TGFβ(hisz BMP az) jelátviteli folyamatok zajlottak, melyek befolyásolták a TF-ek működését, és ezáltal közvetve befolyásolták génexpressziót, ami eredményezi a "túlzott mértékű dorzalizációt,ventralizációt" (vagy gőte esetében a másodlagos testtengelyt, de ott nem ezen jelátviteli folyamatok vannak feltételezhetően).
☯ Például a szem fejlődésénél szemhólyag indukálja az ektoderma szemlencsévé alakulását. Ha a szemhólyagot ektoderma más része alá teszem, ott a szignál nem váltja ki átalakulását szemlencsévé, ugyanis az inkompetens. Tanúlság: csak a Pax6 (TF) expresszáló ektoderma képes szemlencsévé alakulni szignál hatására. Megfigyelhető később a reciprok indukció, vagyis a képződött szemlencse visszahat a szemhólyagra és kialakul belőle a retina.
☯ Hamburger-Hamilton stádium alatt a következőt értjük. Ők ketten figyelték a csirke fejlődését, és a a meghatározó stádiumokat elnevezte, pl. gasztruláció a HH-10, a neurolatio pedig a HH-11 (random számokat írtam).
☯ Zigótáknak alapvetően két típusát különböztetjük meg: mozaik és regulatios. Mozaik esetében a zigótának van polaritása, így ha első osztódás után elkülönítem a kettőt, akkor nem fog normálisan fejlődni (úgy kell elképzelni, hogy testének csak egyik fele lesz meg). Ez csak primitív gerinceseknél van. Embernél regulatios van, ami esetében ha a zigóta első osztódása után különválasztom a két sejtet, akkor abból 1petéjű ikrek lesznek.✽

3. Ontogenezist szabályozó mechanizmusok. Transzkripciós faktorok és a Hox gének jelentősége. Jelátviteli folyamatok a fejlődésben.

Bevezetés

☯ Minden sejtben ugyanaz a DNS állomány, mégis különbözőek a sejtek felépítése stb. Ez azért van mert a fehérjék szabályozzák, hogy mely gének expresszálódjanak. A fejlődés irányítását végző fehérjék 2csoportra oszthatók: TF-ek, és jelátviteli molekulák. A jelátviteli folyamatok szabályozzák a TF-eket, melyeken keresztül pedig a génexpressziót. Első lépésben a génexpresszió közvetlen szabályozásáról írok (ebbe tartoznak a TF-ek).
☯ A transzkripciós szabályozás 2 csoportra osztható: finom és durva. Durva lényege, hogy a hisztonok aminosavoldalláncaihoz kapcsolódnak különböző vegyületet (metilcsoport,acetilcsoport,foszfátot). Ezen belül megkülönböztetjük a metilációt, acetiláció, deacetiláció és foszforiláció. Metiláció silenceli az adott DNS-szakaszt. Acetiláció ellazítja a kromatint, és így serkenti a transzkripciót. Deacetiláció pont az ellentetjét váltja ki, tehát a kromatin kondenzálódik (visszafűződik), gátolja a transzkripciót. Foszforiláció szinte minden folyamatnál végbemegy.

Transzkripciós faktorok és a Hox gének jelentősége

☯ Finom szabályozásban résztvevőket a következőképp csoportosítjuk: cisz és transz elemek. Transz elemek pl. TF-ek, míg cisz elemek a gén egyes régiói, melyek pl. promoter, enchancer vs. silencer. TF-ek olyan fehérjék, amelyek a gének szabályozó régióihoz képesek kötődni és ezzel aktiválják, vagy gátolják az adott gén átírását. Két típusa: általános, és specifikus. Spec_TF-ek kötődnek pl. a gén enhancer vs. silencer régióihoz. Ezáltal fogják befolyásolni az RNS-polimeráz II és a promoter_régióhoz kötődő ált_TF aktivitását. Enhancer régió távol van a promoter régiótol és spec_TF-et megkötve serkenti a transzkripciót. Azonban egyes géneknél gátolja a transzkripciót, ilyenkor a neve silencer-régió. (TF-ek komplexeket alkotnak. A fejlődés során a komplexek bizonyos elemei kicserélődnek.)
☯ TF-ek szerkezete: (A)DNS-kötő domén: ezzel kötődik a génszabályozó régióhoz. (B)Transz-aktivátor domén: ezzel befolyásolja a transzkripciót. (C)Fehérje-fehérje interakciós domén: ha ezen része is van, akkor ezen keresztül más fehérje képes befolyásolni aktivitását. Legismertebb DNS-kötő domén típusok: Hélix-kanyar-hélix HTH | Cinkujj Zn-finger | Leucin-cippzár Leu-zipper | Hélix-hurok-hélix HLH. HTH-szerű pl. a homeodomén. (Zn-finger pl. a GATA TF-ek. GATA TF-ek szerepet játszanak a szívfejlődés és embrionális vérképzésben.)
☯ Hox-gének(=) olyan gének, melyek szelvény-szegmentáltak. Ezekben található egy DNS-szakasz, melynek neve homeobox. Ez kódolja a homeodomént. Homeodomén: hox-gének által kódolt TF-ek azon része, mely HTH-szerű. Hox-gének irányítják az embrió eredetileg egyforma szegmentumaiban eltérő szervek kialakulását pl. a bélcső szakaszai, az ősvese származékai, a kopoltyúívek, az agytörzs, stb. Tehát ezek mutációja esetén a test egy régiója átalakul egy másik régióvá. pl. Hoxc8 génkiütés eredményeképpen az első lumbális csigolya átalakul bordát hordozó csigolyává.

Jelátviteli folyamatok

☯ TF-ek komplexeket alkotnak, melyek bizonyos elemei folyamatosan kicserélődnek a fejlődés során. Ezen átalakulást a jelátviteli folyamatok végzik. Jelátviteli molekulák: ligandum=szignál(pl.GF-ek,BMP,SHH) + receptor. Receptor ha megköti a ligandumot, akkor elindul az ún. szignáltranszdukciós_útvonal = jelátviteli_útvonal, mely által szabályozzák majd a TF-eket.
☯ Lényegük, hogy egy sejtcsoport (inducer) expresszál valamilyen ligandumot(pl.BMP,SHH), és ez fog hatni egy másik sejtcsoportra (responder). Pl. chorda_dorsalis(inducer) expresszál SHH-t(szignál), mely következtében indukálja az ectoderma(responder) neuroectodermává válását.
☯ A kompetencia egy adott sejtcsoport válaszadási képessége egy bizonyos szignálra. Például a szem fejlődésénél szemhólyag indukálja az ektoderma szemlencsévé alakulását. Ha a szemhólyagot ektoderma más része alá teszem, ott a szignál nem váltja ki átalakulását szemlencsévé, ugyanis az inkompetens. Tanúlság: csak a Pax6 (TF) expresszáló ektoderma képes szemlencsévé alakulni szignál hatására. Megfigyelhető később a reciprok indukció, vagyis a képződött szemlencse visszahat a szemhólyagra és kialakul belőle a retina.
☯ A fejlődésben szerepet játszó fontosabb jelátviteli_útvonalak: Citokinin RPTK TGFβ HH Wnt Notch.
☯ TGFβ Negatív befolyással vannak a növekedésre. A ligandumokról kapta az elnevezést, ugyanis azok a TGFβ-(szuper)család. Ebbe családba tartoznak pl. BMP-k, Nodal. Nodal részt vesz pl. jobb-bal asszimetria kialakulásában (lásd még HH-jeltáviteli_útvonal). BMP részt vesz pl. neurolációnál (és csontfejlődésben is, a nevét onnan kapta: Bone Morphogenetic Protein). Neuroláció során kiinduláskor, az ectoderma a "benne lévő" BMP-4 koncentráció alapján 3 részre osztható: magas a későbbi epidermisben, közepes a későbbi dúclécben, alacsony a későbbi velőcsőben. Ez gátolja at ectoderma átalakulását neuroectodermává. Azonban a chorda_dorsalis olyan szignálokat küldd (WNT3 és az FGF) melyek gátolni fogják a BMP-4-et és megkezdődik a neuroláció.
☯ RPTK Nevét a receptorrol kapták: receptor-tirozin-kináz(RTK). A ligandumok a GF-ek. Az FGF pozitív befolyással van a növekedésre. pl. tüdő branching morphogenesisénél a mesenchyma-sejtek FGF-et expresszálnak, ami indukálja az epithel-sejtek az irányba történő "növekedését".
☯ HH Ligandunok neve: SonicHH (,DesertHH, IndianHH). Jelentősége pl. bal-jobb aszimmetria kialakítása, ennek lényege: primitív csomó környékén vannak csillók, melyek átáramoltatják bal_oldalra az SHH-t✽, aminek következtében a nodal(szignálmolekula=ligandum) expresszió bal oldalt fog történni.
☯ WNT Ligandumok neve WNT. Jelentősége pl. gasztruláció, illetve !szvsz! neuroláció megkezdésének is a feltétele (WNT-3)

Notch jelátviteli útvonal

☯ Előfordulása: Gerinctelenekben és gerincesekben egyaránt jelen van. Sokmindenben részt vesz, emberben pl. T-progenitor-sejt visszafordíthatatlan T-sejt irányú elkötelezettséget indukálja (hogy ne lehessen már B-progenitor-sejt).
☯ Jellemzése: Ez juxtakrin jelátviteli útvonal (tehát a ligandumot kibocsátó sejt, és az azt receptorral fogadó sejt egymással érintkezik!). Ugyanis a receptor és szignál(=ligandum) is transzmembrán-fehérje. Receptor neve Notch, a ligandum neve Delta.
☯ Bemutatása: Ennek hatását legjobban a drosophila(muslica) idegrendszerénék fejlődésében lehet kimutatni (ott is fedezték fel). Itt jól megfigyelhető az ún. laterális-gátlás: tehát a már neuronná alakuló sejt elkezd expresszálni ligandumot, melyet a környező sejtek Notch-receptorai megfognak. Ennek következménye, hogy az expresszáló sejt átalakul neuronná, míg a körülötte lévő sejtek megmaradnak progenitor fázisban (később pedig átalakulnak majd glia-sejtekké). Így az ektoderma egy része fog csak átalakulni neuroektodermává. Felfedezése ehhez volt köthető, ugyanis egyes példányokban szinte az egész ectoderma átalakult neuroektrodermává, és utánajártak mi volt az oka.
☯ Lényege: Amikor a receptor és a ligand fúzionál extracellulárisan, akkor a receptor intracelluláris része (NICD) levágódik. Ez bejut a sejtmagba ahol egy transzkripciós-koaktivátor-komplexhez csatlakozik. Normál állapotban a transzkripciós-koaktivátor-komplex gátolja a bizonyos represszor_TF-eket (represszor=gátló!!) kódoló géneket. Azonban a NICD hatására már nem fogja gátolni azokat a géneket, és megkezdődik a represszor_TF-ek expressziója. Ezek olyan gének expresszióját fogják gátolni, melyek szövetspecifikusak (pl. proneuralis gének). Ezáltal akadályozza meg a sejtelköteleződést, azaz tartja meg a progenitor állapotot. Tehát a Bemutatása példában azért alakult át szinte az egész ectoderma neuroectodermává, mert hibás volt a Notch-jelátviteli út, és nem volt ami mérsékelte volna az átalakulás mértékét.

Részletesebb

Bevezetés

☯ Az, hogy a gének irányítják, vezérlik a fejlődést, elég félrevezető meghatározás. Inkább úgy érdemes felfogni, hogy a gének biztosítják a fejlődés "anyagi szükségleteit". Az ontogenezis(egyedfejlődés) során kialakuló különböző féle sejttípusoknak(pl.fibrocita,hepatocita) eltérő a fehérjekészlete, de génállományuk azonos. Vagyis az egyes sejttípusok kialakulása (differenciáció) során nem változik a kromoszómák összetétele. Ám a sejtek a rendelkezésre álló génkészletnek csak bizonyos részét használják fel (génexpresszió) (fejlődésük során és kifejlett állapotban is). Tehét a különböző sejttípusok eltérései: fehérjekészlet, és ennek következtébeni génexpressziós mintázatuk is eltér.
☯ Génexpresszió szabályozásának szintjei: Transzkripciós, poszt-transzkripciós, transzlációs, poszt-transzlációs. Transzkripciós szabályozást lényegében 2féle csoportra lehet osztani: "durva" és "finom". "Durva" szabályozás: hiszton acetiláció és deacetiláció, metiláció, foszforiláció. Acetilációnál acetilcsoport -COCH3 adódik Klizin vagy Rarginin aminósavhoz és ezáltal fellazítja a kromatint, és így serkenti a transzkripciót. Deacetiláció pont az ellentetjét váltja ki, tehát a kromatin kondenzálódik (visszafűződik), gátolja a transzkripciót. Metilációnál -CH₃ adódik a hisztonhoz, és ezáltal inaktívvá teszi a DNS ezen részét.

Transzkripciós faktorok

☯ Finom szabályozás: Finom szabályozásban résztvevőknek 2 csoportja van: cisz és transz. Transz-elemek pl. génreguláló_fehérjék és TF-ek. Cisz-elemek = DNS-szekvenciák, tehát ilyenek pl. génkontroll régiók: UPE, promoter, enhancer vs. silencer, szabályozó-elemek. A transzkripciós faktorok olyan fehérjék, amelyek a gének szabályozó régióihoz képesek kötődni és ezzel aktiválják, vagy gátolják az adott gén átírását. Két típusa: általános, és specifikus. Spec_TF-ek kötődnek a gén enhancer vs. silencer és szabályozó-elemek régióihoz. Ezáltal fogják befolyásolni az RNS-polimeráz II és a promoter_régióhoz kötődő ált_TF aktivitását. Enhancer régió távol van a promoter régiótol (akár 50000bázis távolságra, és mind1 hogy 5' vagy 3' irányba). Alapvetően spec_TF-et megkötve serkenti a transzkripciót. Azonban egyes géneknél gátolja a transzkripciót, ilyenkor a neve silencer-régió. UPE és a hozzákötődő TF-ok alapfeltételei a transzkripciónak (promotert erősítik).
☯ A transzkripciós faktorok génjeinek szabályozó régióiban előfordulhatnak az általuk kódolt fehérje által felismert szekvenciák is, ezáltal saját transzkripciójukat folyamatosan képesek fenntartani (pozitív visszacsatolás).
☯ TF-ek szerkezete: DNS-kötő domén: ezzel kötődik a génszabályozó régióhoz. Transz-aktivátor domén: ezzel befolyásolja a transzkripciót. Fehérje-fehérje interakciós domén: ha ezen része is van, akkor ezen keresztül más fehérje képes befolyásolni aktivitását.
☯ Legismertebb DNS-kötő domén típusok: Hélix-kanyar-hélix HTH | Cinkujj Zn-finger | Leucin-cippzár Leu-zipper | Hélix-hurok-hélix HLH. HTH-szerű pl. a homeodomén. Zn-finger pl. a GATA TF-ek. GATA TF-ek szerepet játszanak a szívfejlődés és embrionális vérképzésben.

Hox-gének

☯ Hox-gének(=) olyan gének, melyek szelvény-szegmentáltak. Ezekben található egy DNS-szakasz, melynek neve homeobox. Ez kódolja a homeodomént. Homeodomén: hox-gének által kódolt TF-ek azon része, mely HTH-szerű.
☯ Ezek a gének irányítják az embrió eredetileg egyforma szegmentumaiban eltérő szervek kialakulását pl. a bélcső szakaszai, az ősvese származékai, a kopoltyúívek, az agytörzs, stb. Tehát ezek mutációja esetén a test egy régiója átalakul egy másik régióvá. pl. Hoxc8 génkiütés eredményeképpen az első lumbális csigolya átalakul bordát hordozó csigolyává.
☯ TF-ek komplexeket alkotnak. A fejlődés során a komplexek bizonyos elemei kicserélődnek.

Poszt-transzkripciós szabályozás

Lényege: sapkaképzés,splicing,poliA-farokképzés. Sapkaképzésnél pre_mRNS 5'-végén képződik egy "sapka". Splicing-nál az intronok kivágása megy végbe, és a fehérjét kódoló exonok maradnak meg. PoliA-farokképzésnél egy ~200adenin tartalmú "farok" adódik a pre_mRNS 3'-végéhez.

Jelátviteli Molekulák

☯ Fejlődést irányító molekulák két nagy csoportja: TF-ek és a jelátviteli molekulák. Jelátviteli Molekulák funkciója, hogy a TF-ek átalakuljanak az adott fejlődési stádiumban (lásd képen a TF-komplexex különböző irányba megváltozhatnak). Jelátviteli molekulák ➜ ligandum=szignál(pl.GF-ek,BMP,SHH) + receptor. Receptor ha megköti a ligandumot, akkor elindul az ún. szignáltranszdukciós_útvonal = jelátviteli_útvonal, mely által szabályozzák majd a TF-eket.
☯ Embrionális jelátviteli folyamatok: Lényegük, hogy egy sejtcsoport (inducer) expresszál valamilyen ligandumot, és ez fog hatni egy másik sejtcsoportra (responder). Az inducer alakváltozást, mitotikus ráta változást vagy sejtsors változást képes indukálni a responderben. Szignálmolekulák pl. BMP-4, SHH(SonicHedgeHog). Pl. chorda_dorsalis(inducer) expresszál SHH-t(szignál), mely következtében indukálja az ectoderma(responder) neuroectodermává válását.
☯ A kompetencia egy adott sejtcsoport válaszadási képessége egy bizonyos szignálra. pl. szemhólyag fejlődésnél szemhólyag✽ indukálja az ektoderma szemlencsévé alakulását. (2) ha a szemhólyagot ektoderma más része alá teszem, ott a szignál nem váltja ki átalakulását szemlencsévé, ugyanis az inkompetens. (3) & (4). Tanúlság: csak a Pax6 (TF) expresszáló ektoderma képes szemlencsévé alakulni szignál hatására, a (2)es ezért nem ment végbe. Megfigyelhető később a reciprok indukció, vagyis a képződött szemlencse visszahat a szemhólyagra és kialakul belőle a retina.
☯ Jelátviteli_útvonalak csoportosítása a szignálmolekula alapján: juxtakrin, parakrin, endokrin. Juxtakrin: a ligandum is a sejtmembránban van kihorgonyozva, tehát a ligandumot kibocsátó és a receptort tartalmazó sejtek közvetlenül kell érintkezzenek egymással. Parakrin: jelkibocsátó sejt az extracelluláris térbe szekretálja a ligandumot. Endokrin: az endokrin sejtek által termelt ligandum – hormon – a véráramon keresztül jut el a test távolabbi pontjaira.
☯ A fejlődésben szerepet játszó fontosabb szignáltranszdukciós_útvonalak: Citokinin RPTK TGFβ HH Wnt Notch. Ezeknél az elsődleges eredmény a célgének transzkripciójának megváltozása a jel által szabályozott TF által.

TGFβ jelátviteli_útvonal

☯ Negatív befolyással vannak a növekedésre.
☯ A ligandumokról kapta az elnevezést, ugyanis azok a TGFβ-(szuper)család. Ebbe családba tartoznak pl. BMP-k, Nodal
☯ Nodal Nodal részt vesz a jobb-bal asszimetria kialakulásában (lásd még HH-jeltáviteli_útvonal).
☯ BMP BMP részt vesz pl. neurolációnál (és csontfejlődésben is, a nevét onnan kapta: Bone Morphogenetic Protein). Neuroláció során kiinduláskor, az ectodrma a "benne lévő" BMP-4 koncentráció alapján 3 részre osztható: magas a későbbi epidermisben, közepes a későbbi dúclécben, alacsony a későbbi velőcsőben. Ez gátolja at ecotderma átalakulását neuroektodermává. Azonban a chorda_dorsalis olyan szignálokat küldd (WNT3 és az FGF) melyeg gátolni fogják a BMP-4-et és megkezdődik a neuroláció.
☯ Lényege: receptor megköti a ligandumot, hatására a receptor intracelluláris része foszforilálódik. Majd ezután a Smad-nevű fehérje✽ (az is foszforilálódott) bejut a sejtmagba és ott a génreguláló régióra hat.

RPTK (receptor-protein-tirozin-kináz) jelátviteli_útvonal

☯ Nevét a receptorrol kapták: receptor-tirozin-kináz(RTK).✽ ✽
☯ Ligandumok a GF-ek.✽
☯ pl. FGF ➜ Pozitív befolyással vannak a növekedésre. (ECM-ben heparán-szulfát nevű proteoglikánhoz kötődnek, és így kapcsolódnak majd a receptorhoz.)
☯ Megjegyzendő, hogy az útvonal végén az inaktív TF azért lesz aktív, mert foszforilálva lesz egy magban lévő kináz által (kináz = fehérjét foszforiláló enzim).

HH = HedgeHog jelátviteli_útvonal

☯ Ligandumok: SonicHH (,DesertHH, IndianHH).
☯ Receptorok: patched.
☯ Lefutásának lényege: ha a receptor megfogta a ligandumot, akkor annak ✽hatására a mikrotubulusról leválik a TF, ami majd bejut a magba.
☯ Jelentősége pl. bal-jobb aszimmetria kialakítása, ennek lényege: primitív csomó környékén vannak csillók, melyek átáramoltatják bal_oldalra az SHH-t✽, aminek következtében a nodal(szignálmolekula=ligandum) expresszió bal oldalt fog történni.

WNT jelátviteli_útvonal

☯ Ligandumok neve WNT.
☯ Lefutásának lényege: ha receptor megfogta a ligandumot, akkor annak ✽hatására egy citoszolikus-komplexről leválik a Β-catenin✽, ami majd bejut a magba, és ott a TF-el egyesülve aktiválja azt. (kép)
☯ Jelentősége pl. gasztruláció, illetve !szvsz! neuroláció megkezdésének is a feltétele (WNT-3)

Notch jelátviteli útvonal

4. Az ontogenezist szabályozó mechanizmusok. Epigenetikus hatások a génexpresszióban:DNS metiláció, X kromoszóma inaktiváció, imprinting, mola terhesség.

☯ Epigenetikus hatások: Nem a bászissorendben történik változás (DNS szerkezete változatlan), hanem a szabályozó régiók hozzáférhetőségében. Ide tartoznak pl. a hiszton-módosítások.
☯ Hiszton-módosítások: A nukleoszómát alkotó hiszton fehérjék oldalláncain történő aminósavakon történik a változás, és ez lesz hatással a DNS-szakaszra (pl. lefűződik). Típusai: acetiláció, deacetiláció, metiláció, foszforliáció. Acetiláció kibontja a kromatint, ezzel transzkripcióhoz hozzáférhetővé válik a DNS azon szakasza. Ezt úgy éri el, hogy acetilcsoport -COCH3 ad a Klizin vagy Rarginin aminósavhoz. Deacetiláció az ellentetje, tehát visszafűzi és ezáltal hozzáférhetetlenné válik ismét. Metiláció inaktívvá teszi a DNS azon részét. Foszforiláció szinte minden folyamatban megtalálható, és funkciója igen változatos.
☯ Fertilizáció idejében az ivarsejteknél gátolt a transzkripció, mert DNS-ük metiláltsága magasszintű. Megtermékenyítés után azonban ismét megindul a transzkripció, amikor elkezdődik az osztódás. (előtte lévő leugrást nemértem, de ne érdekeljen!).
☯Kísérlet: Ha a zigótába 2 apai eredetű pronukleuszt teszek,(ezek egyesülnek 1 nucleussá) akkor az embrió abnormális lesz, de a placenta normál méretű. Ha a zigótába 2 anyai eredetű pronukleuszt teszek, akkor az embrió normális lesz, de a placenta kis méretű. Tehát az apai nukleusz inkább az extraembrionális részek fejlődéséhez kell, az anyai embrióéhez. Ennek feltételezhető oka a metilációban keresendő (pl. az előbbi képen lévő grafikonon látszik, hogy különböző mértékben metiláltak megtermékenyítés után). pl. Mola-terhesség esetében az figyelhető meg, hogy a trophoblast igen fejlett, az embrió viszont nem. Ennek feltétezhető oka a paternális imprinting, tehát az apai eredetű genom érvényesült túlzottan.
☯ Szülői(parentális) imprintinghez kötött kórképek még a Mola-terhességen kívül a Beckwith-Wiedemann szindróma, Angelman szindróma, Prader-Willi szindróma.
☯ X-kromoszóma inaktiváció: Nőkben a 23as kromoszóma 2X kromoszóma. Ha mindkettő aktív lenne, akkor 2x annyi termék lenne mint kéne, ezért az egyik inaktíválódik. Ez úgy történik, hogy amelyik inaktív lesz, transzkriptál egy nagy RNS-t (XIST a neve), amely nem fog transzlációt csinálni, hanem inaktívvá teszi az X-kromoszómát. Az, hogy az apai vagy anyai lesz-e inaktív blastocysta-stádium után dől el (előtte még az apai inaktív mindenképp és utána derül ki).

5. Az ECM szerepe a korai embrióban.

Általános

☯ ECM a fejlődési stádiumtól függően különböző hatással lehet a sejtekre is: proliferáció, differenciálódás, apoptózis irányába "terelheti".
☯ pl. Neuroláció során az alábbi glikoproteinek: a thrombospondin, a laminin és a fibronektin egymással kooperálva engedélyezik a crista_neuralis-sejtek migrációját a sclerotom anterior részén át. A sclerotom posterior részén expresszálódó ephrin proteinek ellenben gátolják a rajtuk keresztül történő migrációját a dúcléc sejteknek.
☯ Fogbimbó fejlődésnél a szindekán és tenaszcin nevű proteoglikénoknak van fontos szerepe.
☯ Emlőmirigy sejtek fejlődése a membrana_basalistól függ. Ha elválasztom az emlőmirigysejteket a membrana_basalistól ➜ sejtosztódó gének aktivak, "anyatej"-szintetizáló gének inaktivak (pl. laktoferrin). Ha ismét a membrana_basalishoz teszem ➜ sejtosztódó gének inaktivak, "anyatej"-szintetizáló gének aktivak (pl. laktoferrin).

Membrana basalis

☯ Két részre osztható: lamina_basalis(sejt felöli része) és lamina_fibroreticularis(ECM felöli része). Lamina_basalis főbb alkotói a lamininek, kollagén_IV. Lamina_basalist további két részre osztható: lamina_densa és lamina_rara. Két kollagén_IV egymáson tekeredve létrehoz 1 "rácshálót", ez alkotja a lamina_densát (lamina_densa: a "rácshálót" oldalról látom, azért egy vonal csak). Lamina rara-ban lévő lamininek horgonyozzák ki a lamina_densat a sejthez. Laminin alakja ✝ ("Jézus keresztje"). Lamina densa-t fibronektin kapcsolja a lamina_fibroreticularishoz. Laminin(✝) megjelenik már gastrulatio-nál. Lamina basalis a hámsejtek alatt van illetve az alábbiak körül ➜ zsirsejt, simaizomsejt, Schwann-sejt, harántcsikolt-izomsejt.
☯ Muszkuláris disztrófia oka, a disztrofint kódoló gén hibája. Disztrofin részt vesz a harántcsikolt izomsejt lamina_basalishoz kötésében. Következtében az izomösszehúdást a lamina_basalis alig követi, amihez pedig az in kapcsolódik. Páciensek fiatalon meghalnak légzési elégtelenségben (gyógyithatatlan). X-kromoszómához kötötten recessziven öröklődik.

Kadherinek

☯ Kadherinek a zonula_adherens alkotói.
☯ Morula stádiumnál a blastula képződés első lépése a kompaktizáció. Kompaktizáció lényege, hogy a morula "kidudoródó szedercsírából" lesimult felszín lesz. Ezt a sejtek lateralis felszínén az E-kadherinekkel létrejövő zonula_adherensekkel való egymáshoz kapcsolódásuk eredményezik.
☯ Epithelio-mesenchymalis átalakulás során E-cadherin expresszióját gátolja a SLUG nevű protein. Ennek következtében fellazul a kötése a környező epithel-sejtekkel és szabaddá válik (mesenchyma onnnantól). Ez figyelhető meg gasztrulációnál az epiblaszt sejteknél, neurolationál a dúcléc-sejteknél, vagy éppenséggel a tumorsejteknél.

Integrinek

☯ Integrineknek fontos szerepe van a sejtmigrációban, az ECM-hez kötésben, és a transzkripció szabályozásában (ECM által).
☯ Integrinek alkotják a hámsejtek bazális felszínén lévő hemidezmoszómát, melyek ezáltal a lamina_basalishoz kötik a hámsejtet.
☯ Migrációra pl. neurolatio során a dúcléc sejtek ezek segítségével vándorolnak a lamina_basalison.
☯ Az intracelluláris részen a citoszkeletonhoz✽ vagy a sejten belüli jelátvivő folyamatokhoz képesek csatlakozni. Utóbbi következtében az integrinhez kinntről kötődő molekula, be tud indítani jelátviteli-kaszkádokat, és ezzel képes befolyásolni pl. transzkripciót.

Részletesebb

ECM

☯ ECM már van embrióban is (csíraszakasz kezdetén nincs még). Általános funkciói pl. szövetek határait meghatározza, GF-eket tárol és biztosít sejtek számára. A fejlődési stádiumtól függően különböző hatással lehet a sejtekre is: proliferáció, differenciálódás, apoptózis irányába "terelheti".
☯ ECM-t az alábbi molekulák építik fel: (1)proteoglikánok, (2)hyaluronsav, (3)kollagének, (4)elasztin, (5)glikoproteinek. Alapállományát az (1)-(2) alkotja, a többi ebbe van beágyzódva.
☯ Főbb glikoproteinek a laminin,fibronektin,thrombospondin. Neuroláció során pl. a thrombospondin a laminin és fibronektinnel kooperálva engedélyezi a crista_neuralis-sejtek migrációját a sclerotom anterior részén át. A sclerotom posterior részén expresszálódó ephrin proteinek ellenben gátolják a rajtuk keresztül történő migrációját a dúcléc sejteknek.
☯ Fogbimbó fejlődésnél a szindekán és tenaszcin nevű proteoglikénoknak van fontos szerepe.
☯ Nefron fejlődésnél megfigyelhető, hogy az eleinte mesenchyma-sejtek átalakulnak hámsejtekké. A sejtek eleinte kollagén 1/3-at epressszálnak majd laminint/kollagén 4 (tehát változik a fejlődés során).
☯ Emlőmirigy sejtek fejlődése a membrana_basalistól függ. Ha elválasztom az emlőmirigysejteket a membrana_basalistól ➜ sejtosztódó gének aktivak, "anyatej"-szintetizáló gének inaktivak (pl. laktoferrin). Ha ismét a membrana_basalishoz teszem ➜ sejtosztódó gének inaktivak, "anyatej"-szintetizáló gének aktivak (pl. laktoferrin).
☯ Proteoglikánok felépítése: 1fehérje-szál és hozzá kovalens-kötéssel kapcsolódva legalább 1db glükózaminoglikán-oldallánc. Fontos proteoglikán pl. aggrekán, mely porcokban (és perineurális nedvben is van) fordul elő, ahol hyaluronsavhoz kapcsolódva nagy vízmegkötőképességű. (Ezért rugalmas és egyben szilárd a porc.)
☯ Fibronektin már gasztruláció során megjelenik az ECM-ben. Szerkezete "V-alakú",(diszulfid-híd) és kötőszöveti vagy sejtes elemhez tud kötődni a két végével. Ezáltal 2ECM elemet köt össze vagy 1ECM-1sejt elemet.

Membrana basalis

Integrinek

☯ Sejtadhéziós molekulák: Ig-szerűek, kadherinek, integrinek, szelektinek, proteoglikánok. Proteoglikánok és integrinek SAM-ok. Kadherinek, szelektinek, Ig-szerű molekulák pedig CAM-ok.
☯Kadherinek (Ca²⁺ függőek) a zonula_adherens alkotói. Morula stádiumnál a blastula képződés első lépése a kompaktizáció. Kompaktizáció lényege, hogy a morula "kidudoródó szedercsírából" lesimult felszín lesz. Ezt a sejtek lateralis felszínén az E-kadherinekkel létrejövő zonula_adherensekkel való egymáshoz kapcsolódásuk eredményezik. ☯Integrinek transzmembrán heterodimer fehérjék. Heterodimer, ugyanis két különböző (α,β) alegységből épülnek fel. α-alegység 2 részből áll, melyet diszulfid-híd köt össze. α-alegységnek és β-alegységnek vannak különböző típusai (α1,α2 stb. β-nál ugyanez) Attól függően, hogy milyen 2fajta alegység kapcsolódik (pl. α2-β3), attól függ, hogy az ECM mely alkotójához fog kötődni (fibronektin, laminin, kollagén stb.).
☯ Integrineknek fontos szerepe van a sejtmigrációban, az ECM-hez kötésben, és a transzkripció szabályozásában (ECM által).
☯ Az intracelluláris részen a citoszkeletonhoz✽ vagy a sejten belüli jelátvivő folyamatokhoz képesek csatlakozni. Utóbbi következtében az integrinhez kinntről kötődő molekula, be tud indítani jelátviteli-kaszkádokat, és ezzel képes befolyásolni pl. transzkripciót.
☯ Integrinek alkotják a hámsejtek bazális felszínén lévő hemidezmoszómát, melyek ezáltal a lamina_basalishoz kötik a hámsejtet. (Ez esetben intermedier_filamentumhoz kötődik intracellulárisan.)
☯ Integrinek nem hámsejtek esetében, hanem pl. fibrocitáknál, osteoblastoknál, Fokális Adhéziós Komplexet alkotnak. Ez esetben β-alegységgel kapcsolódik a mikrofilamentumhoz(aktin) intracellulárisan. Funkciója, hogy a sejtezáltal képes vándorolni a mátrixon. pl. dúcléc sejtek ezek segítségével vándorolnak a lamina_basalison

6. Epitheliális morfogenezis: a lamina basalis szerepe a sejtmigrációban és a hám-lefűződésben.

Bevezetés

☯ sejtkapcsoló struktúrák: Lateralis oldalon: tight junction, zonula_adherens, dezmoszóma. Bazális oldalon hemidezmoszóma.
☯ dezmoszóma: Dezmoszóma felépítésében részt vesz az ún. plakoglobin és dezmoglein nevű fehérje. Ha a plakoglobin génjében mutáció történik, akkor ún. Naxos-betegség alakul ki. Autoszomális, recesszív módon öröklődik. Ennek tünetei: gyapjas haj, tenyér-talp szarusodás és jobb kamrát érintő kardiomiopátia. Ha a dezmoglein szerkezete "hibás"✽, akkor következtében kialakul az ún. pemphigus vulgaris (autoimmun hólyagos bőrbetegség). Ennek lényege, hogy TESLH stratum_polygonale rétegében a sejtek alapvetően összekapcsolódnak. Azonban ha a dezmoglein "hibás" ez nem következik be. (Tünete: mintha égési sérülések lennének.)
☯ membrana_basalis: Két részre osztható: lamina_basalis(sejt felöli része) és lamina_fibroreticularis(ECM felöli része). Lamina_basalis főbb alkotói a lamininek, kollagén_IV. Lamina_basalist további két részre osztható: lamina_densa és lamina_rara. Két kollagén_IV egymáson tekeredve létrehoz 1 "rácshálót", ez alkotja a lamina_densát (lamina_densa: a "rácshálót" oldalról látom, azért egy vonal csak). Lamina rara-ban lévő lamininek horgonyozzák ki a lamina_densat a sejthez. Laminin alakja ✝ ("Jézus keresztje"). Lamina densa-t fibronektin kapcsolja a lamina_fibroreticularishoz.

Epitheliális morfogenezis

☯ Bevezetés: Morfogenezis azokat a folyamatokat jelöli, melyek során a sejtek szöveteket, szerveket hoznak létre. Tehát a kérdés: "Hogy alakulnak ki a különböző típusú epitheliumok a fejlődés során a kezdetben még azonos sejtekből?" A szignálok fogják befolyásolni az egyes sejteket, hogy milyen típusú hámsejtté váljanak. Ezek közül három lesz megemlítve: HGF, STX-2, aktivin.
☯ HGF=SF Mesenchyma-sejtek expresszálják. In vitro körülmények között kimutatták, hogy az ún. ScatterFactor(SF) indukálja a ✽ vese epithelialis sejtjeinek morfogenezisét, hogy csövekké (vesetubulusokká) alakuljanak. Később kiderült, hogy az SF megtalálható még májsejtekben is, ezért a másik neve HGF (Hepatocita Growth Factor). Ezen faktor génjének mutációja már embrionális korban letalitást okoz, mert súlyos defektus éri következtében a májat és placentát. ✽
☯ STX-2 = epimorfin Mesenchyma-sejtek expresszálják. Szükséges ahhoz hogy "branching ductus"-ok kialakuljanak. Embrionális fejlődés során megfigyelhető pl. tüdő hámszövetének fejlődésénél✽.
☯ aktivin Mesoderma termeli. Activin indukálja a hámsejteket a tubus formálódásra. In vitro körülmények között kipróbálták, hogyha 1rH mellé tesznek mesodermát ami aktivint termel, akkor a hámsejtek átalakultak tubus formájúra.
☯ Tube formation: Jelentése: cső alakot vesznek fel a sejtek. 5féle típusát különböztetjük meg. (A) Wrapping esetében megjelenik egy invaginatio(betüremkedés), majd abból válik ki ✽. (B) Budding esetében kidudorodás van, majd az fog megnőni ("faág szerű"). (C) Cavitation esetében hámsejtekkel tömött struktúra, és a középen lévők apoptózisa következtében helyükön lumen lesz. (D) Cord_hollowing itt a középen lévő sejteknek nem apoptózisa lesz, hanem kivándorolnak, és helyükön lumen lesz. (E) Cell_hollowing esetében egy sejt alakítja ki a képződő csőt. RAJZ Mutassam be, hogy a sejtkapcsoló struktúrák hogy szakadnak fel, és jön helyettük létre új a Cord_hollowing esetében (lásd kép).
☯ morphogenetikus sejt-mozgások: Három típusa van. Intercalation esetében a kezdeti többrétegű sejtek bediffundálnak egymás közé. Így a réteg vékonyodik, felülete növekszik. Epiboly esetében a sejtek elvékonyodnak, és ezáltal a réteg ugyancsak vékonyodik és felülete növekszik. Epiboly és intercalation együtt is felléphet. Intercalation azonban nagyobb felületnövekedést és véknyodást eredményez. Konvergens extenzió az intercalation azon típusa, amikor több réteg is van, és ezáltal nem feltétlen hosszanti irányba fog elvékonyodni, hanem akár az előbbiekkel ellentétben arra merőlegesen is történhet. (úgy kell elképzelni, mintha egy kocka lenne, ami bármely irányba elkezdhet vékonyodni, ellenben ez eddigek egy vastag lemezek voltak, amik csak vékonyabbak lettek).
☯ Dúcléc-sejtek: Neuroláció során két folyamat zajlik egyszerre: egyrészt epithelio-mesenchymalis átalakulás, másrészt a sejtek ún. delaminációs kivándorlása(migrációja). Migrációhoz szükséges az adhéziós molekulák átalakítása. Ezek expresszióját szabályozza pl. a SLUG nevű protein. Ez gátolja az E-Cadherinek expresszióját, és ezáltal fellazul a kapcsolat a többi sejttel. Ez a dúcléc sejteknél megy végbe és szükséges a velőcsőtől való leválusukhoz (illetve gasztrulációnál is ugyanúgy, amikor az epithel-sejtek leszakadnak és mesenchyma-sejtek lesznek!!). A dúcléc sejtek a fejben még a velőcső záródása előtt elindulnak, a testben csak a záródás után. Lamina_basalis mentén vándorolnak integrinek (dúcléc sejtjeiben vannak, transzmembrán-fehérjék!) segítségével.
☯ Branching morphogenesis: az 1rétegű hámsejtek a körülöttük lévő mesenchyma-sejtek által expresszált faktorok hatására növekednek. Ezek koncentrációjától függ, hogy mely irányba milyen hosszan nőnek. Ilyen figyelhető meg pl. tüdő-fejlődés, erek-fejlődése, vesetubulusok fejlődése ✽.
☯ Tüdő fejlődése: Az 1rétegű epithelsejtekben vannak FGF-receptorok, míg a mesenchyma-sejtek expresszálnak FGF-et. Eleinte elkezd "megnyúlni" az epithel-réteg a mesenchyma felé. Azonban amikor már közel van, az FGF koncentrációja olyan magas lesz, hogy kiváltja az epithelréteben az SHH és BMP-4 faktorok expresszióját. BMP-4 gátolja a továbbnövekedést, SHH pedig gátolja a közelben lévő mesenchyma sejtek FGF expresszióját. Ennek következtében az eddigi mesenchmya-sejtek mellett kétoldalt megindul az FGF-expresszió (illetve a receptorok is az epitheliumban kétoldalra kerülnek), az epithelium elágazik mind2 irányba és a folyamat folytatódik így tovább.

Részletesebb

Bevezetés

☯ epithelium: Hámszövetet különböző típusú sejtek építik fel: KH-sejtek, LH-sejtek, HH-sejtek. Mirigyeknél még ide soroljuk a myoepithel-sejteket is, melyek a lamina_basalis és a mirigyet bélelő hámsejtek között találhatók (ezek indukálják a hámsejtek szekrécióját). Ezek kombinációjával a hámszövetnek több típusa is van: 1rLH, urothelium, TENSLH stb. Epithelsejtek apikális oldalán microvillusok vannak, illetve itt megy végbe a szekréció ✽. Lateralis oldalukon egymással kapcsolódnak, míg bazális oldalon pedig a lamina_basalishoz.
☯ sejtkapcsoló struktúrák: Lateralis oldalon: tight junction, zonula_adherens, dezmoszóma. Bazális oldalon hemidezmoszóma. Utóbbi a sejt és lamina_basalis között létesíti a kapcsolatot, nem pedig sejt-sejt között, mint a laterális oldalon lévő dezmoszóma. (azért fél-dezmoszóma, mert csak az egyik oldalon, azaz a sejtben van adhéziós komplex.)
☯ dezmoszóma: Dezmoszóma felépítésében részt vesz az ún. plakoglobin és dezmoglein nevű fehérje. Ha a plakoglobin génjében mutáció történik, akkor ún. Naxos-betegség alakul ki. Autoszomális, recesszív módon öröklődik. Ennek tünetei: gyapjas haj, tenyér-talp szarusodás és jobb kamrát érintő kardiomiopátia. Ha a dezmoglein szerkezete "hibás"✽, akkor következtében kialakul az ún. pemphigus vulgaris (autoimmun hólyagos bőrbetegség). Ennek lényege, hogy TESLH stratum_polygonale rétegében a sejtek alapvetően összekapcsolódnak. Azonban ha a dezmoglein "hibás" ez nem következik be. (Tünete: mintha égési sérülések lennének.)
☯ membrana_basalis: Két részre osztható: lamina_basalis(sejt felöli része) és lamina_fibroreticularis(ECM felöli része). Lamina_basalis főbb alkotói a lamininek, kollagén_IV. Lamina_basalist további két részre osztható: lamina_densa és lamina_rara. Két kollagén_IV egymáson tekeredve létrehoz 1 "rácshálót", ez alkotja a lamina_densát (lamina_densa: a "rácshálót" oldalról látom, azért egy vonal csak). Lamina rara-ban lévő lamininek horgonyozzák ki a lamina_densat a sejthez. Laminin alakja ✝ ("Jézus keresztje"). Lamina densa-t fibronektin kapcsolja a lamina_fibroreticularishoz. Laminin(✝) megjelenik már gastrulatio-nál. Lamina basalis a hámsejtek alatt van illetve az alábbiak körül ➜ zsirsejt, simaizomsejt, Schwann-sejt, harántcsikolt-izomsejt.

Epitheliális morfogenezis

7. Notch jelátviteli út, sejtek sorsának meghatározása, gasztruláció.

Sejt potenciálja

Sejt potenciálja: egy sejtből hány fajta sejt tud még kialakulni. Minél nagyobb, annál többféle tud még. Ez alapján a sejteket 4 csoportba osztjuk: totipotens (még lehet bármi), ezután pluripotens (már nemlehet akármi), multipotens, végül unipotens. Potenciáljuk egyre kisebb. Totipotens definíciója: embrionális és extraembrionális sejtek is képesek még belőle kialakulni. Max a 8sejtes stádiumban lévő sejtek lehetnek még totipotensek, onnantól már pluripotensek (embernél a pontos határ vitatott, de zigóta ugye még egyértelműen az). Blasztociszta stádiumban a sejtek 2 csoportja: trophoblast-sejtek, és embrioblast-sejtek(=inner-cell-mass). A pluripotens-sejtek alatt az embrioblast-sejteket értjük, ugyanis ezekből bármilyen embrionális sejt kialakulhat még, de extraembrionális sejt már nem. Gasztrulációtól már multipotens sejtekről beszélünk ✽. Ilyenek pl. a felnőttkori őssejtek. Unipotens már sejtspecifikus, tehát egyféle sejtté tud már csak differenciálódni.
/// Sejtdifferenciáció vs sejtdetermináció ➜ Őssejtekig determináció, progenitor sejtektől pedig differenciációnak nevezzük (pl. képen a Lymphoid-sejttől már differenciáció)

Útvonalválasztás szabályozása

Az, hogy a sejt mely útvonalat választja, két dologtól függ: sejt környezete, és genetikai háttere a sejtnek. Autonóm esetében csak a sejt genetikai hátterétől függ. Ilyen a gerinctelenekben figyelhető meg. Lényege, hogy a citoplazmában a TF és/vagy mRNS stb. nem egyenletesen oszlik el, és ennek következtében lesz asszimetrikus sejtosztódás (egyik utódsejtnek a citoplazmájának összetétele így más lesz, mint a másiké). Kondicionális esetében a sejt környezete is közbe szól már.

Kondicionális szabályozás

Szignál típusa alapján két csoportra osztjuk őket: parakrin, juxtakrin. Parakrin esetében a szignál diffúzibilis molekula, ugyanis jelkibocsátó sejt az extracelluláris térbe szekretálja a ligandumot. Juxtakrin esetében sejt-sejt kapcsolat szükséges a jejlátvitelhez, ugyanis a ligandum is a sejtmembránban van kihorgonyozva, tehát a ligandumot kibocsátó és a receptort tartalmazó sejtek közvetlenül kell érintkezzenek egymással. Parakrin esetében finomabb szabályozás mehet végbe, ugyanis a jelkibocsátó sejt és fogadó sejt közti távolságtól függ a szignálok koncentrációja. Juxtakrin ezzel ellenben csak igen-nem választ tud indukálni (ha van sejt-sejt kapcsolat, akkor mindig ugyanazt a választ indukálja a fogadó sejtben, ha nincs akkor meg semmilyet).

Notch jelátviteli útvonal

☯ Előfordulása: Gerinctelenekben és gerincesekben egyaránt jelen van. Sokmindenben részt vesz, emberben pl. T-progenitor-sejt visszafordíthatatlan T-sejt irányú elkötelezettséget indukálja (hogy ne lehessen már B-progenitor-sejt).
☯ Jellemzése: Ez juxtakrin jelátviteli útvonal (tehát a ligandumot kibocsátó sejt, és az azt receptorral fogadó sejt egymással érintkezik!). Ugyanis a receptor és szignál(=ligandum) is transzmembrán-fehérje. Receptor neve Notch, a ligandum neve Delta.
☯ Bemutatása: Ennek hatását legjobban a drosophila(muslica) idegrendszerénék fejlődésében lehet kimutatni (ott is fedezték fel). Itt jól megfigyelhető az ún. laterális-gátlás: tehát a már neuronná alakuló sejt elkezd expresszálni ligandumot, melyet a környező sejtek Notch-receptorai megfognak. Ennek következménye, hogy az expresszáló sejt átalakul neuronná, míg a körülötte lévő sejtek megmaradnak progenitor fázisban (később pedig átalakulnak majd glia-sejtekké). Így az ektoderma egy része fog csak átalakulni neuroektodermává. Felfedezése ehhez volt köthető, ugyanis egyes példányokban szinte az egész ectoderma átalakult neuroektodermává, és utánajártak mi volt az oka.
☯ Lényege: Amikor a receptor és a ligand fúzionál extracellulárisan, akkor a receptor intracelluláris része (NICD) levágódik. Ez bejut a sejtmagba ahol egy transzkripciós-koaktivátor-komplexhez csatlakozik. Normál állapotban a transzkripciós-koaktivátor-komplex gátolja a bizonyos represszor_TF-eket (represszor=gátló!!) kódoló géneket. Azonban a NICD hatására már nem fogja gátolni azokat a géneket, és megkezdődik a represszor_TF-ek expressziója. Ezek olyan gének expresszióját fogják gátolni, melyek szövetspecifikusak (pl. proneuralis gének). Ezáltal akadályozza meg a sejtelköteleződést, azaz tartja meg a progenitor állapotot. Tehát a Bemutatása példában azért alakult át szinte az egész ectoderma neuroectodermává, mert hibás volt a Notch-jelátviteli út, és nem volt ami mérsékelte volna az átalakulás mértékét.

Gasztruláció

☯ Két fontos dolog történik. Egyrészt kialakul a 3 csíralemez (ektoderma,endoderma,mezoderma) az epiblast-sejtekből✽. Másrészt kialakulnak a testtengelyek: anterior-posterior, dorsal-ventral, jobb-bal. Szabályozásában itt leginkább a parakrin jelátviteli útvonalak fordulnak elő✽. Ez a határ a pluripotens és multipotens-sejtek között (innentől már multipotens-sejtek lesznek).
☯ Az epiblast sejtek folyamatosan osztódnak, és közben elkezdenek középirányba vándorolni, így felhalmozódnak, és ennek következtében a primitív_csík megjelenik az embrió !posterior! oldalán(~14.napon). Innen növekedik anterior irányba tovább. Primitív_csík anterior részen közben kialakul a primitív_csomó(=Hensen-csomó). (A primitív_csíkot úgy érdemes felfogni mint egy domb (sok sejt ott feltorlódik), de a közepén van egy "völgy", ami a primitív_barázda.)
☯ Alapvetően az epiblast-sejtek normál hengerhámsejtek. Amikor a primitív_gödörben át bejutnak az epiblast és hypoblast réteg közé, akkor ún. epithelio-mesenchymális átalakuláson mennek keresztül. Nohde, ez hogy történik? Amikor ezen sejtek feltorlódnak a primitív_csíkban, akkor FGF-8 (!parakrin! jelátviteli útvonal szignálja) hatására megváltoznak. Tehát fellazulnak a sejtek közti kapcsolatok, bazális membránnal való kapcsolat. Ezek belépnek a hypoblast-epiblast réteg közé, és innentől mesenchymal-sejteknek hívjuk őket. Ezek egyrésze beékelődik a hypoblast sejtek közé, és szétnyomják azokat. Ezek a bevándorolt mesenchyma-sejtek alakulnak át endodermává (míg a hypoblastból extraembrionális endoderma lesz csak!).
☯ Nohde, mi szabályozza az egészet, tehát 1 epiblast-sejt mi alapján döntse el, hogy endo/meso/ectoderma legyen-e? A válasz abban van, hogy az epiblast sejt nem mindegy, hogy MIKOR halad át a primitív_csík MELY részén. Ugyanis a primitív csíknak anteroposterior és dorsoventral irányban is van szegregáltsága(elkülönülése), melyet a molekuláris komponensek határoznak meg. Dorsoventralisat az FGF-8 végzi, ugyanis ennek koncentrációja nagy dorsalisan, ventralisan alacsony. Anterioposterior tengely mentén szintén hasonló, de ott több típusú fehérje is van ami szabályozza (bonyolult, és még nem teljesen tisztázott).
☯ A primitív_barázdába belépő (epiblast származék) mesenchyma-sejtek bilaterálisan vándorolnak. Azonban a Hensen-csomónál belépő sejtek a többivel ellentétben anterior irányba vándorolnak, és ebből lesz a prechordalis lemez és a chorda_dorsalis(=notochord).
☯ A belépő epiblast sejtek még pluripotensek, majd a primitív csíkba belépve "kapja meg az infót", hogy milyen sejt legyen belőlük. Az infot parakrin jelátviteli úton kapják meg főként.
☯ Ezenkívül megemlítendő, hogy a primitív_csík "1.fázisban" még posterior felől anterior irányba növekszik, majd "2.fázisban" az anterior vége ismét "visszafogy". Utóbbi során a Hensen-csomón belépő epiblast-sejtek folyamatosan hozzáadódnak a chorda_dorsalishoz, és így alakul ki teljes hosszában.
☯ Ectoderma a Hensen-csomó előtti (anterior és lateralis irányban lévő) epiblastból fog kialakulni.

“Nem a születés, a házasság, vagy a halál, hanem a gasztruláció életed legfontosabb eseménye.” (ugyanis, ha valami itt nem tökéletes akkor kampó)

8. Mintázatképződés az emlősembryóban: antero-posterior és dorso-ventralis tengelyek kialakulása.

☯ Embriónál anteroposterior alatt a cranial-caudalt értjük, tehát a feji vége anterior.

Fertilizáció során a polaritás

Petesejtnek már a feritilizáció előtt van a citoplazmájának összetétele alapján bizonyos polaritása, azaz 2 részre osztható: van egy animális fele, és egy vegetális fele (utóbbiban több a szikanyag, míg előbbiben a maganyag több). Fertilizáció során a spermium pronucleusa a petesejt animális felében lép be. A belépési pont lesz az embrió ventralis része, azzal szemben pedig a dorsalis része (dorsalisnál lesz majd a blasztopórus). Zigóta első osztódása a dorso-ventral pontokat összekötő tengelyre merőleges síkon keresztül, a hossztengellyel párhuzamosan történik (azaz szvsz első után még mindkét sejtben animális és vegetális kb ugyanannyi), (szvsz hossztengely = anteroposterior-tengely).

(Barázdálódás)

(4 osztódás történik, tehát kialakul a 16sejtű morula = szedercsíra állapot). (Ezután megtörténik a kompaktizáció (lásd 6.tétel)). (Végül kialakul a blastula). Amely sejtek kívül vannak, azokból lesznek trophoblast-sejtek. Amely sejtek belülül vannak, azokból lesznek embrioblast-sejtek✽.

Gasztruláció ➜ AnteroPosterior-TENGELY kialakulása

☯ FONTOS!

➜

7.tételben van kidolgozva részletesen, itt csak AP-tengelyre vonatkozó részleteit említem meg! Két fontos dolog történik. Egyrészt kialakul a 3 csíralemez (ektoderma,endoderma,mezoderma) az epiblast-sejtekből✽. Másrészt kialakulnak a testtengelyek: anterior-posterior, dorsal-ventral, jobb-bal. A gasztruláció során zajlik a neuroláció "előkészítése"(neuroektoderma-kialakulás, ami utána majd lefűződik). Alapvetően az ectoderma azért nem alakul át neuroektodermává(későbbi velőcső lesz), mert a BMP-4 gátolja ezt.
☯ Primitív-csík megjelenésekor már az anteroposterior tengely meghatározható, ugyanis a csík a posterior oldalon jelenik meg, és anterior irányba terjed tovább. Ez hogyan határozódik meg? A 2 csíralamezes (epiblast, hypoblast) állapotban (tehát gasztruláció kiindulásakor) már anterior irányban látható egy ún. anterovisceralis endoderma. Ez indukálja a primitív csík és primitív csomó kialakulását. A kialakuló chorda_dorsalis és primitív_csomó olyan szignálokat (pl.chordin) küld, ami gátolja a BMP-4et. Ezek a faktorok csak az előagy és a középagy fejlődését indukálják. Az utóagy és a gerincvelő kialakulása a WNT3 és az FGF hatására történik! Ennek következtében az ectoderma egy része átalakul neuroektodermává.

AnteroPosterior-MINTÁZAT kialakulása

Tehát a gasztrulációnál az előbbiekben az anteroposterior TENGELY kialakulását említettem meg. A MINTÁZAT kialakulása később történik. AP-mintázat-kialakulás alatt a szegmentációt, tehát a szelvényezettség kialakulását értem. Ezt a HOX gének irányítják. Megjegyzendő, hogy a retinsav szabályozza a HOX gének expresszióját.

DorsoVentral-tengely kialakulása

Epiblast és hypoblast réteg kialakulánásnál már meghatározódott az embrió dorsoventral tengelye. De fontos jelentősége van még a velőcső dorsoventral-tengelyének kialakulásának (továbbiakban erről lesz szó). Kiinduláskor az ectodermában lévő BMP-4 koncentráció alapján 3 részre oszhatóak: magas a későbbi epidermisben, közepes a későbbi dúclécben, alacsony a későbbi velőcsőben. A chorda_dorsalis SHH-t expresszál. SHH-nak a koncentráció fv-ében ventralizáló hatása van (minél nagyobb koncentrációjú, akkor ventrálisabb lesz). Így a chorda_dorsalis "felett" lévő fejlődő velőcső lesz ventralis, a tőle egyre távolabbi pedig dorsalis. A velőcső bezáródása után megjelenik az ún. floor_plate és roof_plate. A floor_plate és is ugyanúgy expresszálja tovább SHH-t, csakúgy mint chorda_dorsalis A roof_plate azonban BMP-4et expresszál. Ennek hatása pont ellentétes az SHH-éval, tehát dorzalizál. (Érdekesség, hogyha egy másik chorda_dorsalist ültetünk a velőcső mellé, akkor megjelenik még1 floor_plate)

Bal-jobb asszimetria kialakulása

☯ Primitív csomó környékén lévő sejteken vannak csillók, melyek átáramoltatják bal_oldalra az SHH-t, aminek következtében a nodal (ligandum) expresszió bal oldalt fog történni. Primitív_csomó és primitív csík expresszálja a nodalt. Primitív_csomó és chorda_dorsalis expresszálja az SHH-t.
☯ Situs_inversus ➜ fejlődési rendellenesség, amikor jobb oldalon vannak az eredetileg bal oldali szervek (pl. szív) (ilyenje van pl. Enrique_Iglesias-nak).

9. Teratogenesis.

Bevezetés

☯ Teratogenezis azt jelenti torzfejlődés, tehát valamilyen fejlődési rendellenesség megy végbe a fejlődés során.
☯ Elsőként okait említeném meg, melyek lehetnek sokfélék, azonban 2 nagy csoportra osztjuk őket: genetikai és környezeti. Környezeti lehet pl. gyógyszer (lásd majd pl. talidomid), sugárzás, permetezőanyag, ívóvíz. Ivovízben pl. ~700 féle szennyező anyag van.
☯ Pl. az utóbbi 30 évben a férfiak spermium-száma/1ml a felére csökkent. Ezenkívül a nők pubertáskora előbbre került pár évvel(13-15ről kb. 11re). Ennek egyik oka feltételezhetően, hogy a műanyag palackokban BPA = Bis-Phenol-A van. Ez beleoldódik a benne lévő folyadékba. A BPA pedig úgy hat a szervezetre, akárcsak a túlzott ösztrogén. ✽
☯ A másik fontos dolog, hogy az intrauterin fejlődés mely szakaszában következik be a teratogén(fejlődési rendellenességet okozó) hatás. Intrauterin fejlődés felosztása 3 szakaszra: csíraszakasz (gasztrulációig, azaz kb. 2.hétig) ✽, embrionális szakasz (8.hét végéig), magzati=fötális szakasz (9.hónapig).

Csíraszakasz

Csíraszakasz alatt a morula még független az anyától, így a környezeti ártalmak nem hatnak rá lényegében. Ilyenkor még csak genetikai ártalmak okoznak problémát, pl. kromoszómatörés, mutáció. Ezek a "hibás" morulák meg is halnak (kivéve, pl. Dawn-kór). Itt még a teratogén hatás tehát élet/halál döntő befolyással hat.

Embrionális

☯ Embrionális szakasz alatt alakul ki az összes szerv. Innentől már környezet is befolyással hat a fejlődésre az anyán keresztül, hiszen beágyazódás már megtörtént. Az itt bekövetkező ártalmas hatások morfológiai változást okoznak (már nem annyira élet/halál kérdés, mint csíraszakasznál).
☯ A képen látható, hogy a szív fejlődésére a 3.héttől a 8.hétig van hatása terogéneknek. A legnagyobb befolyással a 3-6. héten (piros ezt jelöli) hatnak rá az ártalmak, ugyanis ekkor fejlődik gyorsan a szív. Ez a szív fejlődésének az ún. teratogenetikus szakasza. Ha ilyenkor éri a szerveket (teratogenetikus szakasz) ártalmas hatás, akkor szinte biztos, hogy fejlődési rendellenességük lesz. Erre két pl.
☯ Pl. Ha az anya elkapja a rubeolát a 3-8.hét között, akkor a vírus átjut a placentán keresztül az embrióba, és szívfejlődési rendellenességet okoz. (Erre törvény van, hogy abortuszt kell tenni ez esetben.)
☯ Pl. Kontergan-botrány(20.sz. közepe tájékán). Volt egy ún. kontergan nevű gyógyszer, mely terhes anyákra terveztek, hogy nyugtatólag hasson. A thalidomid nevű vegyület volt hatóanyag. Azonban előállításakor racém-formában készült, ami azt jelentette, hogy 2fajta enantiomere is belekerült a gyógyszerbe. Azonban a 2izomer hatása eltérő volt, az egyik nem okozott semmi mellékhatást, csak nyugtatólag hatott terhes anyákra (ami a gyógyszer célja volt). Azonban a másik enantiomer, ami szintén ott volt minden gyógyszerben, a következő felső végtag fejlődési rendellenességet okozta. A felső végtagbimbó kb. a velőcső záródásával egy időben (~23.nap) jelenik meg az embrióban. Ha ilyenkor vette be a gyógyszert a terhes anya, akkor elsősorban az SHH működését állította le. Következménye, hogy az embrió felső végtagja nem fejlődött ki normálisan.

Fötális

Fötális szakaszban már nem morfológiai változást okoznak az ártalmak, hanem funkcionálisat.
☯ Pl. Ha terhes anya alkoholista, akkor a magzatnak fötális alkohol-szindrómája alakul ki. Ez azt jelenti, hogy a sejtszaporodása gátolva van. Ez elsősorban az idegrendszerre lesz hatással ✽, aminek következtében az utód degeneráltan születik meg. Tehát kb. 16-17 éves korában éri el azt, amit egy normál gyerek mondjuk 6.éves korában.

Pleiotrópia

Az a jelenség, hogy egy gén több fenotípus meghatározásában is részt vesz. Például tételezzük fel, hogy 1gén befolyással van a máj és vese fejlődésére is. (kép) Kétféle típusa van: mozaikos, és relációs. Relációst úgy kell felfogni, hogy a vese fejlődése akkor lesz normális, ha a májé is az volt✽.
pl Fenilketonúria oka a fenilalanin-hidroxiláz génjének mutációja. Ez az enzim normálisan a fenilalanin aminosavat alakítja tirozinná. A hibás működés eredményekét toxikus szintűre halmozódik fel a fenilalanin. Ez a betegség a szellemi visszamaradottsággal jár. Ezenkívül mivel tirozin szükséges a melanin nevű festékanyag szintéziséhez, az érintettekre jellemző a gyér pigmentáció, azaz a világos arcbőr, szőke haj, kék szem(ek).

10. Ősivarsejtek differenciálódása: specifikálódás, migráció, fejlődés.

Bevezetés

☯ Felnőttben kétféle sejttípus van: csírasejt(1féle) és szomatikus_sejtek(~200féle). A csírasejteket (és őssejteket és tumorsejteket) nevezik "hallhatatlan"-nak is, mivel nem érvényes rájuk a Hayflick-limit. Tehát nem csak ~40-60 osztódásra képesek a telomerek rövidülése következtében. Ellenben a szomatikus sejtek "halandóak." Csírasejt az egyetlen olyan sejt, mely képes a genetikai infot egyik egyedből a másikba tovább vinni.

Specifikálódás

☯ A gasztruláció előtt már végbemegy a csírasejtek és szomatikus sejtek elkülönülése. Tehát itt már eldől, hogy mely sejtekből lesz csírasejt, illetve mely sejtekből lesz valamely szomatikus-sejt a ~200 közül. A módja azonban eltér a hüllőknél és emlősöknél.
☯ Nem-emlősök esetében az asszimetrikus osztódás következtében megy végbe, Ugyanis zigótában már a citoplazmában a molekulák nem "egyenletesen oszlanak el", és amely részében magas az RNS-ek száma, az osztódások után előbb-utóbb csírasejt lesz, míg a többi szomatikus. Tehát ennek a lényege, hogy a petesejt citoplazmája szabja meg a csírasejtek kialakulását. (A zigóta citoplazmája megegyezik a petesejtével, hiszen a spermium nemad hozzá semmit.) (képen a lényeg van, tehát nem feltétlen 2db osztódás után lesz 1db csírasejt és 3db szomatikus, csak itt a zigótán belüli polaritás az oka az egésznek). Hüllőknél jellemző ez.
☯ Emlősök (és madarak) esetében nem a zigóta citoplazmájának polaritása következtében, hanem külső indukció (jelátviteli_folyamat!). Extraembrionális ectoderma expresszál BMP-4et, melyet akceptálva a primitív_csík posterior részén lévő epiblast-sejtekből PGC(Primordial_Germ_Cell) vagy extraembrionális_mesoderma lesz. Hogy pontosan mely szignál alapján dönti el, hogy a kettő közül melyik legyen, egyenlőre nem ismert.
☯ Ezután azonban már mindkét esetben az lesz, hogy a kialakult PGC-k a legvégén a gonádtelepbe(=genitális_redő szvsz) vándorolnak.

Migráció

Gasztruláció után kivándorolnak a PGC-k az allantois falába ✽. Oct-4 gén már csak bennük van "aktív-formában", és így mutathatók ki ✽. Innen később visszamegy az utóbél endodermájába, majd ott továbbhaladva eljut a genitális redőbe. A migrációt is a sejt környezeti feltételei szabják meg (jelátviteli folyamatok, tehát milyen szignálok érik). Pl. a Blimp-1 gén által kódolt TF az egyik alapfeltétele a migrációnak.

Fejlődés

☯ Meiózis porophase I fázisait kihagytam!!.
☯ Oogenezis: PGC mikor belép az gonádba(ovarium telepe) lezajlik az első lépés, a follikulogenezis. Ennek lényege, hogy körbeveszi a tüszőhám(1rLH), és így kialakul a primordiális_follikulus. Feltétele, hogy a csírasejt expresszáljon Figl α(TF). Oogenezis következő lépése pubertáskorban lesz, amikor kialakul a primer_folliculus. Ennek lényege, hogy a tüszőhámsejtek először köbössé, majd hengerhámmá válnak. Feltétele, hogy a NOBOX gén "jó legyen", ha hibás akkor meddőség van. Figl α is feltétele, hogy kialakulhasson közben a zona pellucida is. A következő lépés, hogy kialakul a szekunder_follikulus, amikor a tüszőhám már ~3rétegű. Ennek feltétele a Gdf9(TF) és BMP-15(TF). ✽
☯ Aneuploidia: Aneuploidia ✽ esetében a kromoszómák száma eltér a normálistól(46). Lehet több is, pl. Dawn-kór (21es triszómia), vagy kevesebb is pl. Turner-szindróma (X monoszómia). Azonban ember (és állatok) esetében a következő elmondható: a többlet nagyobb eséllyel nem okoz letalitást, mint a hiány, ugyanis a Turner szindróma az egyetlen amely nem okoz letalitást. Ellenben többletnél van néhány, mely nem okoz halált: pl. Dawn-kór, Klinefelter-szindróma(XXY), Jacobs-szindróma(XYY)✽. Aneuploidia oka, hogy a meiózis során non-diszjunkció ment végbe, és ennek következtében a homológ-kromoszómapárok(ha 2.fázisban történt) vagy testvérkromatidák(ha 2.fázisban történt) nem váltak szét. Általánosan elmondható még az is, hogy a petesejteknél jön elő gyakrabban, hiszen azok már az embrionális fejlődés során meiózis-1fázisába kerülnek és az fog folytatódni, ellenben a gametogenesissel, mely folytonos ➜ spermiumok ~2% aneuploida, míg petesejtek 20-25%. Pl. Dawn-kór esetében az anya 35éves kor feletti terhessége esetében már intenzíven elkezd nőni az esélye a + évekkel, hogy utódja Dawn-kóros lesz (ezért is kötelező onnantól a vizsgálat).

Ontogenezist szabályozó mechanizmusok III. Epigenetikus hatások, DNS metiláció, imprinting

☯ Drosophila(muslica) szelvényezettségének kialakulásán keresztül lehet jól bemutatni a morfogének hatását. kép

//továbbiakban Drosophila-ról van van szó, egész addig, amíg nem jelzem!//

☯ Morfogének.

Ligandumok, melyet valamely sejtcsoport expresszál, majd onnan diffúzióval távolodnak.

A koncentrációja az expresszáló sejtcsoportoktól távolodva folyamatosan csökken.

Közben hatnak az adott helyen kialakuló sejtekre és kölcsönhatásuk, mennyiségi arányuk meghatározza azok további sorsát az embriogenezis során.

Típusai: maternális és szegmentális.

☯ Maternális gének.

Pete = 1primer_oocita + 15db nutritív_sejt

A petében már kialakul az Anterior/Posterior polaritás és kicsivel később (embriogenezis kezdetén) a Dorsalis/Ventralis is. kép

Mindkettőt meghatározó gének az anyai szervezet genomjáról íródnak át, még mielőtt a megtermékenyítés megtörténne.

Ezért ezen gének neve maternális gének.

Ezek határozzák meg három csíralemez kialakulását(ennek következtében A/P & D/V), tehát a szervezet alapvázát.

pl. bicoid, nanos.

☯ Maternális gének koncentrációja és hatása egymásra.

Bicoid mRNS-t expresszálnak a primer_oocyta anterior része előtti nutritív_sejtek. (ha mutáltatjuk a nutritív sejtek bicoid-génjét, akkor nem lesz feje!)

Nanos mRNS-t expresszálnak a primer_oocyta posterior része mögötti nutritív_sejtek. kép

Kezdetben az egyes mRNS koncentrációk, majd röviddel utána a következtükben szintetizálódott fehérje-koncentrációk az embrióban anterior-posterior irányban. kép

Látható, hogy a nanos fehérjék gátolták a Hunchback-mRNS következtébeni Hunchback-fehérje transzkripciót.

Illetve, a bicoid fehérjék gátolták a caudal-mRNS(caudal = posterior) következtébeni caudal-fehérje transzkripciót.

☯ Maternális gének mutációja.

Ha mutáltatjuk a nutritív sejtek bicoid-génjét, akkor nem lesz feje.

Ha mutáltatjuk a nutritív sejtek nanos-génjét, akkor a posterior része nem fejlődik ki normálisan.

☯ Szegmentális gének.

Típusai: gap gének, pair-rule gének, szegment-polaritás gének.

Gap-gének mutációja több szelvény kiesését okozza.

Pair-rule-gének mutációja minden 2. szelvény kiesését okozza.

Szegment-polaritás-gének mutációja minden szelvény egy részének kiesését okozza.

(egyre kisebb hatással van mutációjuk)

☯ Hox-gének.

DNS 3' vége felé lévők expresszálódnak előbb, és anteriorabban, mint az 5' irányba lévők.

Mutációjuk következtében az egyes szelvények úgy fejlődnek, hogy más szelvényekre jellemző struktúrák alakulnak ki rajtuk.

//továbbiakban már nem Drosophila, hanem ember!//

☯ Emberben bonyolultabban alakul ki az Anterior/Posterior tengely.

pl. Az anterior mikor már meghatározódott, a posterior még nem.

(Embernél szelvényezettséget mutatnak pl. szomiták, kopoltyúívek)

Megjegyzések

Sajnos hibák vannak benne, az ember bármennyire is próbálja (tartalmi és helyesírási egyaránt), megértést köszönöm

tételekre klikk és megnyílik || képekre klikk és nagyítva lesz || (jobb felső sarokban lévő számmal nem kell foglalkozni!)

rózsaszín piros ➜ nem pontosan értem, félig kidolgozott

kék ➜ különösen fontosnak gondoltam

szürke ➜ nem annyira fontosnak gondoltam

sárga ✽ ➜ egeret ráhúzva szöveg jelenik meg

szerkesztette: Horváth Kristóf 2016/2017 Fejlődésbiológia I. (főként előadások és internet alapján)